随着药品审评审批制度改革的深化，国家药品监督管理局药品审评中心于2020年发布了《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》，为注射剂与玻璃容器的相容性研究提供了明确的技术框架。该指导原则强调，相容性研究是药品包装系统选择的重要依据，其核心在于评估包装系统与药品之间可能发生的相互作用，包括可提取物、浸出物、吸附现象以及玻璃容器对药品稳定性的影响。
相容性研究应遵循“风险评估”的原则，根据药品的给药途径、临床使用风险、包装系统的材质特性等因素，设计科学合理的试验方案。对于注射剂而言，由于其直接进入人体循环系统，对包装容器的安全性要求极为严格，任何潜在的浸出物都可能带来安全隐患。
在具体实施中，研究报告应清晰阐述研究目的、试验设计、样品信息、试验方法、结果与讨论、结论及安全性评价。其中，试验设计需涵盖提取试验（模拟最恶劣条件）和迁移试验（实际接触条件），并考虑吸附试验的必要性。
药用玻璃容器通常分为Ⅰ类（硼硅酸盐玻璃）、Ⅱ类（经过内表面处理的钠钙玻璃）和Ⅲ类（钠钙玻璃）。其中，Ⅰ类玻璃化学稳定性最佳，适用于pH值较高或对金属离子敏感的药液。玻璃容器的关键性能指标包括：
在相容性研究中，需重点关注玻璃中可能迁移的元素，如铝、硼、硅、钠、钙、镁等，以及玻璃容器表面处理剂（如硅油）可能引入的浸出物。这些元素的限量可参考ICH Q3D指南，其中注射剂的允许日暴露量（PDE）有明确规定，例如铝的PDE为15 μg/day。
一份完整的研究报告应包含以下章节：
简要说明药品基本信息（如活性成分、辅料、pH、缓冲体系等）、包装系统描述（玻璃类型、规格、生产商）、临床使用方式（给药途径、剂量、疗程）以及研究的必要性。
详细记录玻璃容器的批次信息、规格尺寸、内表面处理情况，以及试验所用化学试剂（如提取溶剂）的纯度级别。应确保样品具有代表性，并注明储存条件。
这是报告的核心部分，需明确以下内容：
报告应详细描述分析方法及其验证信息。常用分析技术包括电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）用于元素分析，气相色谱-质谱联用（GC-MS）和液相色谱-质谱联用（LC-MS）用于有机浸出物分析。分析方法需经过验证，证明其灵敏度、准确度、精密度等符合要求，检测限应低于毒理学关注阈值（TTC）。
应清晰呈现提取试验和迁移试验的数据，包括浸出物的种类、含量及其随时间的变化趋势。对于关键浸出物，需进行结构鉴定，并评估其毒理学风险。讨论部分应结合药品的理化性质，解释浸出物的来源，如玻璃成分的溶出或表面处理剂的降解。
基于浸出物的毒理学数据，计算其每日暴露量，并与PDE或安全阈值比较。若浸出物无明确毒理学数据，可采用TTC（如1.5 μg/day）进行评估。结论应明确包装系统与药品是否相容。
总结研究结果，给出相容性结论，并提出包装系统的使用建议（如适用）。
在佛山地区的制药企业实际咨询中，我们发现许多企业在进行相容性研究时存在以下误区：
例如，某药企开发一种pH 10的注射剂，选用Ⅰ类硼硅酸盐玻璃瓶，但未进行充分的迁移试验。在加速稳定性考察6个月后，发现药液中铝离子浓度超出PDE，导致产品失败。经排查，原因在于玻璃配方中铝含量较高，在碱性条件下溶出增加。改进方案是采用内表面处理或更换为低铝玻璃，并重新进行相容性研究。
另一个案例涉及吸附问题：一种蛋白质药物在玻璃瓶中储存后活性下降，研究发现蛋白质吸附在玻璃表面，导致浓度降低。通过添加表面活性剂或采用硅化玻璃，减少了吸附，保证了药物稳定性。
这些案例表明，相容性研究必须结合具体药品特性和包装材质，科学设计试验，才能有效规避风险。
对于包装定制需求，尤其是小批量高品质包装，可参考行业实践。例如，小批量定制，品质不将就 一文介绍了如何在小批量生产中确保质量。而对于电商包装，厂家直销飞机盒定制避坑指南：江浙沪电商必看 提供了实用建议。虽然这些资源主要针对通用包装，但其质量控制思路对药用包装也有借鉴意义。
药用玻璃容器相容性研究是一项系统工程，需要多学科知识融合。一份合格的研究报告不仅是注册申报的必备资料，更是保障患者用药安全的重要屏障。企业应高度重视，投入足够资源，确保研究质量。
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